阻害剤開発で世界的な競争激化
金井好克氏
糖尿病治療薬として、ＳＧＬＴ（ナトリウム依存性グルコース輸送担体）２阻害薬の研究開発が世界的に活発化している。ＳＧＬＴは、生体内のグルコース取り込み機構の一種で、細胞内外のナトリウム濃度差を駆動力として、グルコースを細胞内に取り込むことが知られている。サブタイプとして、主に小腸と腎臓の近位尿細管に発現するＳＧＬＴ１、主に腎臓の近位尿細管に発現するＳＧＬＴ２、および悪性腫瘍や小腸の神経細胞に発現するＳＧＬＴ３の存在が確認されている。特にＳＧＬＴ２が、近位尿細管における原尿中のグルコースの再吸収の主役であることが明らかになっており、その阻害が糖尿病治療に結びつくと、開発競争が激化している。ＳＧＬＴ２を同定した金井好克氏（大阪大学大学院医学系研究科生体システム薬理学教授）にＳＧＬＴ２の生体内での役割やＳＧＬＴ２阻害薬の特徴などについてお話を伺った。
表：SGLT2阻害薬の開発状況（PDF）
グルコースを再吸収”高血糖の維持に関与
――はじめに、ＳＧＬＴ２同定の経緯について、教えていただけますか。
金井 １９８７年にカリフォルニア大学ロサンゼルス校（ＵＣＬＡ）で、ナトリウム依存性のグルコーストランスポーターがクローニングされました。この時に同定されたのは、小腸の管腔側に存在するＳＧＬＴ１でしたが、そのほか腎臓には、グルコースに対する親和性やナトリウム依存性などが異なる別のトランスポーターの存在も示唆されていました。
そこで、ＳＧＬＴ１と相同性のある配列を持つｃＤＮＡを腎臓からクローニングし、それらのｍＲＮＡをアフリカツメガエルの卵母細胞に発現させて、グルコースの取り込みについて評価しました。その結果、第二のナトリウム依存性グルコーストランスポーターを見出し、ＳＧＬＴ２と命名しました。ＳＧＬＴ２の性質をまとめて論文として発表したのは、９４年です。
――生体内で、ＳＧＬＴはどのような役割を担っているのでしょうか。
金井 ＳＧＬＴは消化管や腎尿細管などの上皮細胞の管腔側に存在して、グルコースの吸収に関わっているものと、小腸の神経細胞や腫瘍細胞に発現するタイプがあります。後者については、グルコースの輸送をせずに、むしろグルコース感知機構（グルコースセンサー）として働くという説も示されていますが、その役割は明らかにされていません。
前者が体内へのグルコースの吸収に働くものですが、小腸や腎尿細管からグルコースを吸収するためには、上皮細胞層を介してグルコースを輸送する必要があります。上皮細胞の管腔側の膜に存在するのがＳＧＬＴです。グルコースが管腔側の膜を通って上皮細胞内に入るためには、濃度勾配に逆らって輸送されなければなりません。そこで、ナトリウムの取り込みと連動させることで、グルコースを細胞内に取り込んでいます。
ナトリウムは、細胞内濃度が低く細胞外濃度が高いため、細胞の外から内に向けて強い勾配があり、ナトリウム依存性トランスポーターは、これを駆動力とすることで、濃度勾配に逆らってグルコースを細胞内に取り込むことができます。
ＳＧＬＴによって上皮細胞内にグルコースが取り込まれ、上皮細胞内のグルコースが上昇するため、上皮細胞内の血管側の膜にある受動輸送タイプのグルコーストランスポーター（ＧＬＵＴ）を介し、濃度依存的に血中にグルコースが放出されます。
このようにして、上皮細胞層を介するグルコースの体内への吸収が行われています。
近位尿細管で高発現”二つのサブタイプが存在
――ＳＧＬＴのサブタイプは、それぞれどのような機能の違いがあるのでしょうか。
金井 グルコースの吸収に関わるＳＧＬＴのサブタイプとして、小腸と腎臓の近位尿細管に発現するＳＧＬＴ１と、腎臓の近位尿細管にのみ発現するＳＧＬＴ２の存在が確認されています。
これらは、ナトリウムとのカップリングの比率が異なり、ＳＧＬＴ１が二つのナトリウムイオン、ＳＧＬＴ２が一つのナトリウムイオンと連動させてグルコースを輸送します。対をなすナトリウムイオンが増加することで、相乗的にグルコースの吸収能力が向上します。
また、ＳＧＬＴ１はグルコースに対して高親和性であるのに対して、ＳＧＬＴ２は低親和性です。
ＳＧＬＴによるグルコースの吸収に伴い、グルコースと共に細胞内にナトリウムが入りますが、これはナトリウム‐カリウムＡＴＰａｓｅにより、エネルギーを消費して細胞外へ排出されます。一つのグルコースの吸収に一つのナトリウムイオンが細胞内に入るＳＧＬＴ２は、二つのナトリウムイオンが細胞内に入るＳＧＬＴ１に比べて、細胞内に入ったナトリウムイオンを排除するために消費するエネルギーが、小さくて済むというメリットがあります。
糖尿病ではフル回転”健常者の稼働は数割
――腎臓におけるＳＧＬＴのサブタイプの役割はどのように違うのでしょう。
金井 近位尿細管の起始部にＳＧＬＴ２、後半部にＳＧＬＴ１が存在します。
ＳＧＬＴ２はグルコースに対する親和性は低いものの、グルコースが最初に流入する近位尿細管起始部に高発現しているため、大量のグルコースがＳＧＬＴ２により再吸収されます。
また、ＳＧＬＴ２と共役するナトリウムイオンは一つだけなので、細胞内に入ったナトリウムイオンを排除するのに必要なエネルギーも小さく、ＳＧＬＴ２によって多くのグルコースが吸収されることは、経済性の面からも理にかなっています。
ＳＧＬＴ２で再吸収しきれなかったグルコースは、高親和性であり、しかも二つのナトリウムイオンと連動することで吸収能力の高いＳＧＬＴ１で、完全に再吸収し尽くすという２段構えの機構となっています。
ＳＧＬＴ２やＳＧＬＴ１が遺伝的な変異によって機能が低下すると、腎臓におけるグルコースの再吸収量が低下し、血糖値が正常範囲内にあっても尿糖が確認される、いわゆる腎性糖尿病が発生することが確認されています。
腎臓においてはＳＧＬＴ１に比べ、ＳＧＬＴ２の方が圧倒的に高発現しており、ＳＧＬＴ２が腎臓におけるグルコース再吸収を担う主要なトランスポーターです。
――糖尿病発症時のＳＧＬＴ２はどのようなパターンを示すものですか。
金井 健常者では、糸球体から近位尿細管へ流入するグルコースの濃度が低いため、ＳＧＬＴ２のうち数割程度しか働いていない状態です。すなわち、かなりの余力を残した状態にあります。しかし、糖尿病の患者では、高濃度のグルコースが近位尿細管へ流入するため、ＳＧＬＴ２がフル稼働しますが、それでも再吸収できない部分が尿糖として尿中に排泄されます。
このＳＧＬＴ２による大量のグルコース再吸収が、高血糖が維持されることの要因となるため、ＳＧＬＴ２阻害薬は、糖尿病の治療薬として有望となると考えられます。実際、複数のＳＧＬＴ２阻害薬の開発が全世界で進められています。
血糖値、合併症を改善”少ない副作用リスク
――ＳＧＬＴ２阻害薬の特徴は。
金井 ＳＧＬＴ２阻害薬は、近位尿細管におけるグルコースの再吸収を抑えるため、尿中へのグルコース排泄量を増加させ、血糖値を低下させます。
糖尿病の検査所見の一つである尿糖は上昇するものの、高血糖による種々の障害を改善します。さらに、血糖値の低下によって、疲弊した膵臓ランゲルハンス島β細胞の負担を低下させ、分泌能力を回復させることも可能です。
実際、ＳＧＬＴ２阻害薬を糖尿病モデルマウスに投与した結果、血糖値が下がり、インスリン分泌能も回復し、合併症も改善することが確認されています。
現在、腎臓以外でＳＧＬＴ２が高発現している臓器は確認されていません。そのため、重篤な副作用が出現する可能性は低いと思います。
また、健常者では、ＳＧＬＴ２のうち数割程度しか働いていませんが、糖尿病の患者では、高濃度のグルコースが近位尿細管へ流入するため、ＳＧＬＴ２がフル稼働しています。そのため、適量の阻害薬を用いれば、健常者の血糖値には影響せずに、生体にとって必要なグルコース再吸収能を残してＳＧＬＴ２を部分的に阻害でき、高血糖者の血糖値を下げる効果が期待できます。
これまで、抗うつ薬や利尿薬などトランスポーターを標的とした治療薬が開発されてきましたが、いずれも薬効が先行し、トランスポーターが標的であることは後に明らかにされています。
しかし、ＳＧＬＴ２阻害薬は、標的となる遺伝子が同定された上で、それを標的として治療薬が開発されるという、いわゆるゲノム創薬的な方向性で確立された薬物です。
主要なトランスポーター遺伝子の同定が完了した今、このようなストラテジーに則ったトランスポーターを標的とした創薬研究が、より多くの成功を収めるものと期待されます。
